RIP1（Receptor-interacting protein 1）作为死亡受体TNFR1下游关键蛋白，在介导细胞坏死过程中发挥重要作用，是调控细胞存活及炎性反应的关键蛋白，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白家族。RIP1位于信号通路上游，既具有激酶活性，也发挥重要的scaffold功能，可通过其激酶依赖和非依赖的功能发挥炎症信号的调控作用。RIP1介导炎症反应主要通过两条通路：NF-κB通路及细胞程序性坏死通路。细胞程序性坏死具有的特征是细胞膜通透性增加，完整性丢失，细胞器肿胀等。目前程序性坏死的疾病谱非常广泛，通过开发靶向抑制RIPK1激酶活性的小分子药物来干预该病理过程，对于满足未被满足的重大临床需求具有重要的现实意义。在本课题中，我们以目前处于临床Ⅰ期的小分子GSK2982772为先导化合物，根据其与靶蛋白RIPK1的结合模式特点，开展基于结构的合理药物设计，获得以苯并卓酮C7位炔基取代的系列衍生物，该类骨架是国际上首个同时靶向变构/ATP口袋的双口袋RIPK1抑制剂。相比较于临床分子GSK2982772，在抗TNFα/QVD诱导的U937坏死模型中，抑制活性得到大幅提升，IC50值低于nM级别。进一步成药性优化后我们获得候选分子ZB-R-55，其在小鼠体内的药代动力学评价中，展现出包括较高口服生物利用度、较低血浆清除率、较长消除半衰期等优良代谢特征。此外， ZB-R-55具有极强体外活性、优异的激酶选择性（对465种激酶无明显抑制作用）。在全身性炎症反应以及脓毒血症小鼠模型中，ZB-R-55能有效抑制小鼠体温下降、减轻小鼠体内细胞因子风暴以及降低死亡率，并且与临床分子GSK2982772相比，展现出更加优异的体内药效。目前，该候选分子的适应症拓展探索以及早期的临床前评价研究正在进行中。